齐文旗

浙大二院急诊医学科

浙江省严重创伤与烧伤诊治重点实验室

浙江省急危重症临床医学研究中心

国家创伤区域医疗中心(建设)

摘要

用目前的诊断方法对脓毒症进行早期检测具有挑战性，美国每年在此项目上的支出为亿美元，并且死亡率很高。已经提出了各种评分系统，例如用于识别脓毒症的序贯器官功能衰竭评分(SOFA)和全身炎症反应综合征(SIRS)标准，但当用于急诊科分流时，它们的敏感性仅为60%至70%。除了生命体征监测外，其他识别脓毒症的方法可能依赖于实验室检查，但这些检查迟于脓毒症的进展。到目前为止，自动预警尚未显示死亡率有任何降低。新技术可能会填补脓毒症早期发现的关键空白。理想的床边筛查设备将快速出结果，高便携性，对未漏检病例的高灵敏度，以及合理的特异性，以防止检测者因过度错误警报而疲劳。分析乳酸和毛细血管再充盈时间(CRT)的非侵入性终末器官灌注装置往往在速度和便携性方面表现良好，但可能不太敏感。生物标志物设备展示了更广泛的性能指标。与评估多种生物标志物的技术相比，分析单一生物标志物的技术往往更敏感，但对脓毒症诊断的特异性较低，而后者的敏感性较低。此外，生物标志物装置通常是侵入性的，需要血液样本，这可能并不适用于所有患者，尤其是在需要连续抽取时。脓毒症是一个复杂的疾病过程，除了生命体征和患者有致病高危病史外，很可能需要结合改进的技术来更好地识别。本综述探讨了年至年间基于设备的脓毒症早期检测的最新进展，重点是床边诊断，分为灌注标志物和通常与脓毒症有关的生物标志物。

关键词：脓毒症、检测、诊断、床旁、技术、设备、筛查

引言

脓毒症的最新定义是由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。脓毒症的病理生理学很复杂，但其根源是由于细菌毒素、过度的促炎细胞因子和补体反应以及遗传易感性，使局部感染升级为全身炎症反应。微循环内的凝血失调和活性氧、酶和血管活性化合物对内皮细胞的损伤以及红细胞转运的改变导致组织灌注不良并最终导致细胞死亡。这一过程发生在所有器官系统中，通常表现为低血压、肺水肿、急性肾功能衰竭和脑病。此外，脓毒症会导致胃肠道菌群的重复感染，这些菌群会转移到血流中，并降低肝脏和脾脏中网状内皮系统的免疫功能，从而有效地自我传播。广泛的炎症功能障碍涉及许多生物途径和级联反应，其细节超出了本综述的范围。稍后将讨论与诊断设备相关的生物标志物。

脓毒症并不罕见；事实上，它是美国住院和再入院的主要原因，每年花费超过亿美元。在初次入院时使用早期检测系统可以显著降低这一惊人的成本，从而降低与脓毒症相关的再入院相关的成本。一项研究表明，抗生素治疗每延迟一小时，与脓毒症相关的72小时死亡率就会增加高达7.6%。大约6%的入院患者在抵达时出现脓毒症或后来变成脓毒症，其中超过20%的患者死亡。与社区获得性脓毒症患者相比，在医院发生脓毒症的患者，即使在调整了其他危险因素后，死亡的可能性也要高出三倍。医院进行的一项研究表明，高达36%的重症监护病房(ICU)收住率（脓毒症患者的常见命运）是可以预防的；另一项研究表明，与人为相关的监测错误是可预防收住的根本原因。能够及早快速发现脓毒症可以显著降低死亡率和医疗成本。拯救脓毒症运动概述了脓毒症早期诊断和管理的指南。改进的床边技术可医院达到这些国际指南规定的指标，但显然缺乏用于早期识别和监测脓毒症的快速床边诊断手段。这些设备在分诊/急诊科(ED)以及对住院患者可能影响深远。年发布的最新脓毒症定义提倡使用SOFA评分，该评分已被证明比之前实施的评分标准对疑似脓毒症患者提供更大的预后评估价值。其他临床医生继续使用SIRS标准。两种评分系统都依赖于生命体征和血液检查。然而，脓毒症是一种可以迅速发展的动态疾病，有时比实验室检查都要快得多。最近的重点是标准化电子病历中的脓毒症预警，以帮助通过使用当前数据更早地识别患者。在年进行的系统评价中，自动或基于规则的脓毒症预警均未显示死亡率有任何差异，也未评估潜在危害。年的另一项系统评价强调了预警疲劳的危险，因为许多ICU患者可以满足SIRS标准而不会感染。因此，其他研究人员已转向开发可在床边进行的基于设备的诊断。必须注意，脓毒症中升高的生物标志物与其他疾病重叠；因此，脓毒症的诊断永远不会基于单一的生物标志物，也不太可能仅基于实验室数据；然而，它们有可能成为临床推理的有力辅助手段。本综述探讨了基于设备的脓毒症早期检测的一些最新进展。方法使用MeSH（医学主题词）术语脓毒症/诊断、脓毒症/血液、设备设计、生物传感技术、即时检测/系统、生物标志物/血液、生物标志物在国家医学图书馆的数据库MEDLINE中搜索年至年之间的数据，关键词包括早期、检测、设备、技术、脓毒症、灌注、毛细管再充盈时间(CRT)和乳酸。研究人员对初步搜索进行了筛选，以评估包含速度、便携性和定量限制信息的床边诊断。讨论部分对每种技术进行了简要描述，并评估了最有可能影响临床可用性的三个关键参数：速度、便携性和作为灵敏度间接测量的定量下限。结果灌注标记物装置脓毒症的病理生理学机制是器官的循环和氧合差。终末器官灌注可通过侵入性监测直接评估，或通过特定措施间接评估，例如血乳酸水平（正常2.3mmol/L）和CRT（正常2s）。前者需要大量专业知识；因此，更经常使用间接措施。具有里程碑意义的ANDROMEDA-SHOCK试验评估了入住ICU的脓毒症患者终末器官灌注的两种测量方法。尽管这旨在监测脓毒症的治疗干预，但它显示了这两种措施在识别脓毒症方面的效果，因为它们在积极接受脓毒症治疗的患者中得到动态改善。这项研究将患者随机分配到由连续乳酸测量或床边CRT指导的复苏，并发现与连续乳酸水平指导的复苏相比，使用CRT指导复苏技术可降低发病率和死亡率。最近的出版物表明，在脓毒症治疗期间CRT未正常化的患者死亡率高达50%，这证明了组织低灌注在脓毒症过程中的重要性。血乳酸水平和CRT已显示出作为预后工具的实用性，可作为监测脓毒症进展的一种手段，但关于它们作为诊断工具的有用性仍然存在一些问题。迄今为止，CRT的最大限制是人工评估的主观性。先前的一项研究让获得委员会认证的急诊医师在施加压力之前和之后评估受试者手指的视频数据，以确定毛细血管再灌注持续时间。这项研究表明，观察者之间和观察者内部的CRT差异很大。鉴于CRT是脓毒症评估和管理的关键，但受限于人工评估的主观性，因此开发了床边技术以使CRT更加客观。最近的一份出版物详细介绍了一种新技术，该技术可以使用与传统透射脉搏血氧饱和度不同的光学方法获得毛细血管再灌注时间，并提高准确性，但需要进一步的临床试验。年，Yasufumi等人，改变了脉搏血氧仪的用途，以定量测量CRT。受试者将手指放在设备内，该设备会施加压力以暂时停止血流，然后利用现有的脉搏血氧饱和度光学传感器技术释放并测量透射光。他们能够证明，在大样本中，将CRT添加到快速SOFA评分中可以提高其敏感性。在年的一项类似研究中，Shinozaki等人，在30名急诊患者中使用脉搏血氧饱和度传感器和手动手指按压，发现与医生借助计时器评估的CRT具有良好的一致性。这种方法可以使使用视觉评估和标准cut-off值2秒CRT的医生进行更准确的诊断和预测。血乳酸水平是评估终末器官灌注和相关组织代谢状态的客观替代方法。此外，研究表明乳酸水平与CRT之间存在显著的正相关关系。最近的两项研究试图开发一种用于快速床边监测乳酸水平的设备。年，胡等人开发了一种类似于血糖监测仪的一次性试纸系统，用于测量乳酸和葡萄糖向氧化形式的转化。他们的设备使用了一个传感器，该传感器在穿过样品后测量发光二极管的光吸收。色谱纸包含三个通道，用于独立评估乳酸和葡萄糖，以及一个含有谷氨酸的对照。将纸条封装在丙烯酸薄膜中，无需清洗即可重复使用设备，并将信号强度的降低降至最低。乳酸氧化酶和葡萄糖氧化酶被添加到各自的通道中，几分钟内研究人员就能够从他们的设备中获得结果。葡萄糖和乳酸的检测下限分别为0.和0.mmol/L，后者远低于2.3mmol/L的临床临界值（见表1）。这种代谢物的快速检测方法已被现有的试纸系统证明对糖尿病的管理很有价值。表1.生物标志物定量的绝对极限。年，Budidha等人首次证明，乳酸水平可以使用光谱法在缓冲溶液中连续监测。他们的工作测试了各种波长的光，包括紫外/可见光、近红外和中红外，检测极限分别为1.59、0.89和0.49mmol/L。在每个波长类别中，该团队都表现出很强的相关系数，均为R?0.92。值得注意的是，使用动脉血气分析仪作为金标准的中红外分析是最准确的，但由于穿透人体组织足够深以分析动脉血的问题，因此仅限于体外研究。因此，作者建议未来开发无创连续乳酸监测仪的工作应集中在近红外波长上。鉴于这项研究的重点是缓冲溶液而不是人类全血，这项工作远不能转化为床边测试，尽管这些早期结果很有希望。专注于生物标志物的设备许多生物标志物与脓毒症相关，包括乳酸、降钙素原(PCT)、C反应蛋白(CRP)、葡萄糖、组织坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)-1β、IL-3、IL-6、microRNA(miRNA)、CD64和瓜氨酸组蛋白H3(CHH3)。以下研究集中在PCT、CRP、IL-6、miRNA、IL-3、CD64和CHH3。其中，PCT（正常0.50ng/mL）和CRP（正常10mg/L）在医院环境中最常用。脓毒症管理面临的最新挑战是以筛查方式和患者特异性方式在床边快速量化这些因素。酶联免疫吸附测定(ELISA)分析可能需要几个小时，这并不是所有脓毒症患者或护理机构都能享受的。此外，在致病菌不明的情况下，培养通常需要超过48小时，这可能导致过度使用经验性抗生素或延长住院时间。生物标志物的早期床边检测是改善脓毒症患者预后的另一条途径。年，Berger等人联合PCT和IL-6（正常16.4pg/mL）使用微珠免疫测定法将其放入生物芯片中。研究人员建议，未来可以将其应用于便携式设备。PCT的定量值为0.ng/mL，人血浆中IL-6的定量值为0.ng/mL。然而，最终，研究人员发现，对于这两种生物标记物，他们的生物芯片只能可靠地将ng/mL与0ng/mL的对照区分开来。相对于将要讨论的纳米颗粒技术，这种方法不太敏感，但可能更具成本效益，并且可以轻松修改以包括检测其他生物标志物。需要做更多的工作来将其发展为微尺度，同时提高早期检测脓毒症的敏感性，同时生物标志物更接近异常的较低范围。年，Fabri-Faja等人开发了一种20×14×23cm的即时光学生物传感器，利用金纳米孔芯片在大约1分钟内测量CRP以及IL-6和miRNA（正常：-?拷贝/mL）。定量水平分别为18、88和6mg/L。这些值显著高于其他基于纳米技术的设备以及脓毒症检测的CRP阈值，必须先降低该值，才能应用于早期诊断。白细胞介素虽然没有在临床环境中常规测量，但由于它们在介导脓毒症中心炎症反应中的作用而受到特别

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